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yabo体育官网交叉中心刘聪团队揭示帕金森病致病蛋白α-syn病理纤维在细胞间传播的分子机制
2021-06-30 中科院生物与化学交叉研究中心 | 【】【打印】【关闭
  近日,yabo官网刘聪课题组、清华大学李艳梅课题组、美国约翰霍普金斯大学毛晓波课题组及Ted Dawson课题组合作在Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America上在线发表题为Mechanistic basis for receptor-mediated pathological α-synuclein fibril cell-to-cell transmission in Parkinson’s disease的研究成果。该工作联合运用了多种生物物理和细胞生物学的技术手段,并结合小鼠模型进行研究,发现了帕金森病(Parkinson’s disease,PD)中的重要病理蛋白α-突触核蛋白(α-synuclein,α-syn)病理纤维在细胞间传播的分子机制:α-syn运用其C端结合神经元表面不同的受体来介导α-syn病理纤维的内吞和传播,并揭示了PD典型病理特征之一的磷酸化修饰(pS129)在α-syn病理纤维传播细胞间传播诱发病理毒性中的重要作用。这一研究工作极大地加深了人们对α-syn病理纤维传播的理解与认知,并为PD药物的设计研发提供了新的思路。
  PD是仅次于阿尔茨海默病的第二大神经退行性疾病,严重威胁人类的健康与生命。PD病人大脑中,α-syn聚集形成的淀粉样病理纤维是PD的主要病理特征。α-Syn病理纤维可以高效诱导非聚集态的内源α-syn形成具有传播性的病理纤维,并在大脑的神经元之间传播,还能够从肠道传播入脑。α-Syn病理纤维的传播和扩散与PD病情发展密切相关。然而,为什么只有α-syn纤维才具有传播性?α-Syn纤维如何在细胞间传播?这些尚未解决的问题对于理解PD的发病机制以及辅助药物研发至关重要。
图1:受体介导的α-syn病理纤维传播示意图
  本工作首先通过多种生物物理技术手段的联合应用,在分子层面阐释了不同细胞表面受体,包括LAG3(lymphocyte activation gene3)和APLP1(amyloid precursor-like protein 1)特异性识别α-syn病理纤维的分子机制。首次发现α-syn的C末端是其结合不同膜表面受体蛋白的正电口袋的关键区域,并且α-syn在单体状态下其C末端与其它区域(N末端及中间的纤维形成核心区)存在长程弱相互作用,这使得α-syn的C末端在单体状态下以动态自锁的形式存在,不利于其与受体结合。而在纤维状态下,α-syn的C末端被释放并高度富集在纤维表面,从而显著增强α-syn纤维与受体的结合能力。进一步的细胞和小鼠研究表明,α-syn的C末端是膜受体介导的α-syn病理纤维细胞间传播的关键区域,介导α-syn病理纤维进入到细胞中,诱导细胞内源非聚集态的α-syn病理性聚集,并引发相应的细胞毒性和死亡等。最重要的是α-syn的C末端S129位磷酸化修饰不但能够极大地提升α-syn纤维与受体蛋白之间的结合力,还能够加速α-syn纤维在神经元中的内吞、聚集和传播,增强α-syn纤维的神经毒性,并加重小鼠模型中的PD相关症状。
  综上,本工作阐明了受体蛋白介导的α-syn病理纤维传播的分子机制(图1),加深了对α-syn病理纤维传播、尤其是S129位磷酸化在其中作用的理解。同时,提出α-syn与受体蛋白之间的作用界面可以作为潜在的抗PD药物筛选的靶点,为PD药物的设计和研发提供了新的思路。
 
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